MALDI imaging mass spectrometry in clinical proteomics research of gastric cancer tissues

Die Schizophrenie, eine psychiatrische Erkrankung mit stärksten Auswirkungen auf Wahrnehmung, Gedanken und Emotionen der Patienten, tritt weltweit bei etwa einem Prozent aller Menschen auf. Ihre genaue Ursache ist bisher weitgehend ungeklärt. Neben Umweltfaktoren spielt die genetische Komponente eine herausragende Rolle, wobei nicht ein Gen alleine beteiligt ist, sondern ein Zusammenspiel verschiedener Gene als Auslöser vermutet wird.Die Erforschung solcher Suszeptibilitätsgene kann zu besserem Verständnis der Ätiopathogenese der Erkrankung führen und schließlich zu neuen Ansätzen in Diagnose und Therapie. Zahlreiche funktionelle Kandidatengene der Schizophrenie, allen voran der Dopaminrezeptor D2, unterliegen der Regulierung durch Retinoidrezeptoren, welche dadurch selbst zum Gegenstand der Forschung werden. In vorliegender Arbeit wird das Gen des Retinoidrezeptor RXR gamma (RXRG-Gen) untersucht, das sich auf Chromosom 1q22-23 befindet. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie mit 287 Schizophrenie¬patienten und 421 gesunden Kontrollpersonen als Probanden werden zwei Einzelbasenaustausch-Polymorphismen – einer ist innerhalb der potentiellen Promotorregion lokalisiert, der andere befindet sich auf Exon 8 –auf einen Zusammenhang mit Schizophrenie untersucht.Bei den Allel- und Genotypfrequenzen der Polymorphismen rs1467664 und rs2134095 zeigte sich keine signifikante Assoziation mit Schizophrenie, bei rs1467664 konnte der homozygote Genotyp des selteneren Allels Guanin im Vergleich zu den zusammengefaßten beiden anderen Genotypen einen Trend in Richtung Assoziation aufweisen. Um eine Beteiligung des RXR gamma bei der Entstehung der Schizophrenie endgültig klären zu können, müßten noch andere Polymorphismen des Gens flächendeckend untersucht und ein stärkeres Augenmerk auf das Wechselspiel mit anderen Genen gelegt werden, da eine isolierte Betrachtung eines Gens innerhalb der Ätiologie einer so komplexen Erkrankung wie die der Schizophrenie zu wenig Aussagekraft hat.

Die sichere präoperative Abgrenzung maligner Befunde ist ein essentieller Schritt zur optimalen Therapie des Ovarialkarzinoms. Mit dem Ziel, die präoperative Diagnostik um einen zuverlässigen, wenig invasiven Test zu ergänzen, wurden in 92 Serumproben von Patientinnen mit Ovarialkarzinomen und benignen Raumforderungen im Adnexbereich die Spiegel des in der Diagnostik etablierten Markers CA 125 sowie der potentiellen neuen Biomarker HE4, CA 72-4, Galektin-1 und Galektin-3 bestimmt. Um mehr über die Rolle der Galektine in der Biologie maligner Ovarialtumore zu erfahren, wurden 111 histologische Präparate, ebenfalls von an malignen und benignen Adnextumoren erkrankten Patientinnen, auf die Expression von Galektin-1 und -3 hin untersucht. Bei den Untersuchungen des Serums war CA 125 der beste Einzelmarker und zeigte mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,944 eine gute Diskriminationsfähigkeit zwischen Karzinomen und benignen Erkrankungen. Besonders gute Ergebnisse erzielten wir mit einer AUC von 0,897 auch mit dem neuen Marker HE4. Das Glykoprotein hat sich jedoch nicht nur bei unseren Untersuchungen, sondern auch in zahlreichen anderen Studien gegenüber dem etablierten Marker CA 125 als ebenbürtig erwiesen. CA 72-4 zeigte mit einer AUC von 0,726 eine mittlere Genauigkeit bei der Bestimmung der Tumordignität. Es zeichnete sich aber durch eine hervorragende Spezifität von maximal 98,2 % aus, so dass bei positivem CA 72-4 mit hoher Wahrscheinlichkeit von einem malignen Tumor ausgegangen werden muss. Galektin-1 (AUC 0,609) und Galektin-3 (AUC 0,71) sind dem etablierten Marker CA 125 in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms weit unterlegen und daher allenfalls als ergänzende Marker geeignet. Um zusätzliches Differenzierungspotential zu erhalten haben wir unter Einbeziehung der in einer bereits veröffentlichten Arbeit unserer Forschungsgruppe untersuchten Marker jeweils zwei Biomarker miteinander kombiniert. Tatsächlich konnte die Vorhersagefähigkeit durch mehrere Kombinationen gegenüber der von CA 125 verbessert werden. Unsere beste Kombination war, mit einer AUC von 0,961, die aus CA 125 und HE4. Das entspricht einem Zuwachs von immerhin 1,7 % gegenüber dem besten Einzelmarker CA 125 (AUC 0,944). Bei auffälligem Sonographiebefund könnte die Bestimmung dieser beiden Marker in Zukunft helfen, Patientinnen mit hohem Risiko für ein Ovarialkarzinom präoperativ frühzeitig zu identifizieren. Hinsichtlich der Expression der Galektine 1 und 3 im Gewebe fiel eine besonders starke Akkumulation von Galektin-1 im karzinomassoziierten Stroma auf. Dieses Expressionsmuster wird auch von anderen Arbeitsgruppen im Zusammenhang mit verschiedenen Malignomen beschrieben und oftmals als Zeichen maligner Progression gewertet. Wir hoffen, dass die durch unsere Untersuchungen gewonnen Erkenntnisse über das Expressionsmuster der Galektine in Ovarialkarzinomen zur Durchführung weiterführender Studien anregen, da das Potential dieser Proteine gerade in einer möglichen Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze und der Gewinnung neuer Erkenntnisse über das Wechselspiel zwischen malignen Zellen und dem Immunsystem groß zu sein scheint.